La melatonina es una hormona producida fundamentalmente por la glándula pineal, aunque también se produce en pequeñas cantidades en otros sitios del organismo: retina, médula ósea, tubo digestivo, epitelio respiratorio, linfocitos, etc. También se encuentra ampliamente distribuida en el reino vegetal (plátano, pepino, tomate, remolacha)1. Químicamente, la melatonina es un derivado de la serotonina que a su vez es un derivado del aminoácido triptófano.
La secreción de melatonina por la glándula pineal sigue un ritmo diario (ritmo circadiano) con concentraciones muy bajas durante el día mientras que por la noche se estimula la síntesis por lo que los niveles en plasma se elevan alcanzando los valores máximos entre medianoche y las 3 de la madrugada. El proceso de secreción de la melatonina está controlado por el ciclo de luz y oscuridad.
En la retina existen dos sistemas visuales; la luz que entra en los ojos estimula por un lado a los conos y bastones que son los receptores de la visión (visión visual) y por otro a foto-receptores especializados que actúan sobre el reloj biológico (visión circadiana). Los axones de los foto-receptores de la visión circadiana salen del ojo a través del tracto retino-hipotalámico en el nervio óptico y llegan al núcleo supraquiasmático (NSQ) y al nucleo supraventricular (NSV) en el hipotálamo anterior y desde allí a través de las neuronas del sistema simpático llegan a la glándula pineal.
Durante la noche, en la oscuridad, el NSQ envía una señal eléctrica a la pineal que causa la liberación de norepinefrina en los pinealocitos (células de la glándula pineal) que inician la producción de melatonina. Como puede observarse, la luz ejerce un efecto inhibitorio, mientras que la oscuridad estimula la producción y liberación de melatonina. Las personas ciegas, aunque hayan perdido la visión, aun conservan la visión circadiana por lo que el NSQ mantiene el estímulo para la secreción de melatonina por la pineal. Por el contrario, los individuos que han perdido ambos globos oculares carecen de ambos sistemas visuales.
Las personas con retinosis pigmentaría en fases avanzadas de la enfermedad tienen importantes problemas de sueño.
Los niveles de melatonina en sangre son elevados en las personas jóvenes y comienzan a descender a partir de los 40 años, aunque el descenso mas rápido se observa a partir de los 60 años, alcanzando valores muy bajos en los ancianos. La producción de melatonina también varía con las estaciones y con el género. Es más elevada en invierno que en verano y más elevada en las mujeres ancianas que en los hombres ancianos. En muchas enfermedades se han observado niveles bajos de melatonina como en la enfermedad coronaria, esquizofrenia, Alzheimer. La exposición durante la noche a luz artificial o a campos electromagnéticos bloquea la secreción de melatonina. Como aproximadamente un cuarto de la población mundial trabaja durante la noche y por otro lado, en los países occidentales existe un exceso de iluminación nocturna (contaminación lumínica) la secreción de melatonina está peligrosamente disminuida en los humanos produciéndose alteraciones severas en el reloj biológico, regulado casi exclusivamente por los ciclos de luz natural generados por la salida y puesta del sol.
Los fumadores presentan niveles más bajos de melatonina que los no fumadores ya que algunos productos del humo del cigarrillo (hidrocarbonos policíclicos) potencian una de las enzimas que metabolizan la melatonina.
MELATONINA Y SUEÑO
El sueño no es necesario para la producción de melatonina, lo que sí es un requisito imprescindible para mantener el ritmo circadiano de secreción de melatonina es la oscuridad. La elevación de los niveles de melatonina en la oscuridad contribuye significativamente al descenso de la temperatura corporal, al descenso de la tensión arterial sistólica y diastólica y a la propensión a dormir. El descenso de la tensión arterial producida por la melatonina durante la noche es de gran importancia ya que se ha demostrado que los individuos en los que desciende la tensión arterial durante la noche presentan mayor sobrevida que los individuos en los que no se produce ese descenso.
La producción de melatonina precede en unas dos horas al inicio de la somnolencia. Se considera que más que inducir el sueño, la melatonina bloquea los mecanismos que generan la vigilia por lo que la secreción de la melatonina durante la noche aseguraría una lenta transición entre la vigilia y el sueño. Los individuos que duermen más de 8-9 horas cada noche muestran niveles elevados de melatonina nocturna durante más tiempo (aproximadamente una hora) que los sujetos sanos que duermen menos de 6 horas cada noche. Varios estudios han mostrado que los individuos que duermen menos horas tienen más probabilidad de desarrollar tumores de mama o próstata que los que duermen más horas.
La falta de sueño o las alteraciones del mismo pueden conducir a supresión del sistema inmunitario. Una de las primeras aplicaciones de la melatonina fue la minimización de los efectos producidos por el jet-lag. Actualmente, la Academia Americana de Medicina del Sueño recomienda la utilización de melatonina para el jet lag y otras situaciones que alteran el sueño por desajustes del ritmo circadiano. La melatonina también se utiliza con éxito en niños con alteraciones del desarrollo neurológico.
MELATONINA Y VISIÓN
El glaucoma, las uveitis, el tratamiento de los problemas de sueño en las personas ciegas, la cicatrización corneal o la retinosis pigmentaria son las aplicaciones más destacadas en el campo de la salud visual salud en las que la melatonina ha demostrado una efectividad terapéutica o indicios experimentales muy prometedores.
En el glaucoma o hipertensión ocular, la melatonina ha demostrado su efectividad disminuyéndola notablemente. Así mismo aplicada de forma tópica, parece tener un alto efecto cicatrizante.
LA MELATONINA, SISTEMA INMUNITARIO Y CANCER
El aumento en la incidencia de diferentes cánceres, así como el descenso de la inmunidad al aumentar la edad de los individuos, ha llevado a la búsqueda de sustancias que estimulen el sistema inmunitario. La melatonina ha mostrado su utilidad para incrementar efectivamente las funciones inmunes tanto en animales como en humanos. Las alteraciones en los ritmos circadianos también son factores de riesgo para el desarrollo de tumores. El tratamiento con melatonina, actuando a nivel celular sobre los genes implicados en el reloj circadiano, ha resincronizado los ritmos alterados lo que puede ser potencialmente terapéutica en varios tumores.
La capacidad de la melatonina de neutralizar radicales libres puede explicar en parte la posibilidad de reducir la carcinogénesis y la inhibición del crecimiento de varios tipos de tumores. Otros efectos antitumorales de la melatonina, demostrados in vivo e in vitro son: modulación del ciclo celular, diferenciación celular, inducción de apoptosis, inhibición de la actividad de la telomerasa, bloqueo de la angiogénesis y de la invasión tumoral y regulación del ritmo circadiano del organismo. Por otro lado, la melatonina es la única molécula con propiedades tanto sobre el receptor de estrógenos como sobre las enzimas que participan en la síntesis de los estrógenos lo que le confiere ventajas potenciales en el tratamiento de los tumores hormono dependientes. La baja toxicidad de la melatonina junto a los efectos antitumorales demostrados hace de la melatonina una molécula de gran interés en el tratamiento de tumores por lo que se necesitan mas estudios clínicos para confirmar los resultados obtenidos en estudios experimentales. La reducción de la toxicidad de los tratamientos oncológicos (quimiterapia y radioterapia) es otro de las aplicaciones de la melatonina que requieren la realización de más estudios clínicos multicéntricos, aleatorizados y doble ciego. Finalmente, aunque se están realizando muchos ensayos clínicos con melatonina, los potenciales efectos terapéuticos en tumores aún no han sido ampliamente investigados.
EFECTOS ANTIOXIDANTES DE LA MELATONINA
Los efectos antioxidantes de la melatonina se producen sin que participen los receptores de la misma; solo se requiere que la melatonina se encuentre cerca del sitio donde se están formando los radicales libres. El hecho que la melatonina proteja a los lípidos, las proteínas y al ADN del daño oxidativo nos indica que su distribución intracelular es muy amplia. El mecanismo a través del cual se produce el efecto antioxidante es por aportación de electrones.Los metabolitos de la melatonina también presentan efectos antioxidantes. Uno de los sitios intracelulares donde se produce mayor cantidad de radicales libres y por lo tanto mayor daño oxidativo es la mitocondria. Si la generación de radicales libres en el interior de la mitocondria alcanza un nivel crítico, se produce la apoptosis de la célula (muerte celular programada). La melatonina debe entrar en el interior de la mitocondria para ejercer su acción antioxidante y evitar la apoptosis.
La actividad anti-apoptosis de la melatonina es de gran importancia en el sistema nervioso central ya que en las enfermedades neuro-degenerativas la muerte de las neuronas se produce fundamentalmente por apoptosis. Además de su actividad antioxidante directa, la melatonina estimula una serie de enzimas anti-oxidativas e inhibe enzimas pro-oxidativas. El comienzo y continuación de la pérdida neuronal como consecuencia del normal envejecimiento al igual que ocurre en algunas formas de demencia es generalmente consecuencia de muerte de las neuronas por apoptosis. La administración de melatonina a pacientes con enfermedades neuro-degenerativas o con lesiones por envejecimiento cerebral produce un enlentecimiento del proceso. Los efectos antioxidantes de la melatonina son superiores a los producidos por otras moléculas como por ejemplo las vitaminas E y C, glutatión, manitol.